RICERCA

Introduzione

Da oltre 20 anni il laboratorio studia la Corea di Huntington, una malattia genetica e neurodegenerativa, con l’obiettivo di contribuire a comprenderne la fisiopatologia e proporre strategie farmacologiche, geniche, cellulari che ne rallentino il decorso o ne blocchino l’insorgenza.

Cattaneo E., Rigamonti D., Zuccato C., LE SCIENZE 2001
Cattaneo E., Conti L., LE SCIENZE, 518 ottobre 2011
Cattaneo E., Zuccato C., LE SCIENZE, 550 giugno 2014

ATTIVITÀ DI RICERCA

Due sono le strategie di ricerca adottate. Da un lato lo studio del gene sano, la sua evoluzione, il suo ruolo fisiologico nel tessuto nervoso oltre all’analisi delle specifiche alterazioni molecolari evocate dal gene malato. Dall’altro, lo sviluppo di approcci basati su staminali pluripotenti (embrionali e riprogrammate) e su staminali neurali umane per la produzione degli specifici neuroni che degenerano nella malattia. Tali sistemi cellulari potrebbero trovare impiego in strategie di screening molecolare e farmacologico e nel trapianto intracerebrale sperimentale.

Un elemento caratterizzante il lavoro di ricerca in atto è la possibilità di combinare le due strategie al fine di studiare i meccanismi di malattia e le modalità di intervento in neuroni umani autentici ottenuti da cellule staminali pluripotenti. La valutazione della trasferibilità clinica in termini di valutazione del potenziale diagnostico e/o terapeutico delle scoperte di base del laboratorio viene sistematicamente affrontata in collaborazione con i clinici referenti per la malattia in Italia e nel mondo.

Tra i principali raggiungimenti scientifici continuativi del laboratorio:

a. La dimostrazione che la progressiva espansione della tripletta di CAG nel gene Huntington durante l’evoluzione si accompagna ad una progressiva acquisizione funzionale della proteina nello sviluppo neurale (Tartari et al., Mol Biol and Evolution, 2008; Lo Sardo V., Zuccato C. et al., Nature Neuroscience, 2012)
b. La scoperta che nel cervello adulto il gene responsabile della malattia di Huntington, nella sua forma sana ma non in quella mutata, è neuroprotettivo e in grado di stimolare la produzione della neurotrofina BDNF (Rigamonti et al., The Journal of Neuroscience, 2000; Zuccato et al. Science, 2001; Zuccato et al., Nature Genetics, 2003)
c. La dimostrazione che il gene Huntington mutato provoca alterazioni nella trascrizione di geni controllati dal fattore REST/NRSF, incluso il gene del BDNF (Zuccato et al., The Journal of Neuroscience, 2007; Conforti et al., Gene Therapy, 2012)
d. La dimostrazione in cellule, animali e nel paziente della presenza di un’alterata funzionalità della via di sintesi del colesterolo nel sistema nervoso come conseguenza della mutazione (Valenza et al., The Journal of Neuroscience, 2005; Leoni et al., Brain, 2008; Valenza et al., The Journal of Neuroscience, 2010)
e. La produzione di cellule iPS riprogrammate da pazienti Huntington come modello di screening (Camnasio S., Delli Carri A. et al., Neurobiology of Disease, 2012; Mattis et al., Cell Stem Cell, 2012 Consortium Paper)
f. La generazione di cellule staminali neurali in grado di differenziare nei neuroni striatali che degenerano nella malattia (Goffredo, Cell Death and Differentiation, 2008; Onorati et al., Cell Mol Life Science, 2011; Conforti et al., Neurobiology of Disease, 2013; Delli Carri A., Onorati M. et al., Development, 2013)

Tra le reviews del laboratorio:

Cattaneo et al., “Normal huntingtin function: an alternative approach to HD”, Nature Reviews Neuroscience, 2005

Zuccato C., Cattaneo E., “Brain derived neurotrophic factor in HD”, Nature Reviews Neurology, 2009

Conti L., Cattaneo E., “Neural stem cell systems: physiological players or in vitro entities?”, Nature Reviews Neuroscience, 2010

Zuccato et al., “Molecular mechanisms and potential therapeutical targets in HD”, Physiological Reviews, 2010

Valenza M., Cattaneo E., “Emerging roles for cholesterol in HD”, Trends in Neurosciences, 2011

Laboratorio di Biologia delle Cellule Staminali e Farmacologia delle Malattie Neurodegenerative